La Compañía de Jesús que llegó a América en 1568, levantó la iglesia de San Ignacio, primero junto al fuerte y luego en lo que fue la Manzana de las Luces, en dos etapas, junto al Colegio de San Carlos, actual Nacional Buenos Aires.
San Ignacio también fue el segundo nombre del templo, un año después de su canonización ya que en principio se llamaba Nuestra Señora de Loreto, que se terminaron en 1675.
Pero como esa primera construcción también corrió riesgo de derrumbe, en en 1710 se la comenzó a reparar, y en 1712 se inició la obra que se conoce actualmente, con la torre sur, la que no tuvo inclinación con piedra traída de la Isla Martín García.
El templo fue inaugurado en 1722, con otra torre, copiada de la primera, pero se terminó en 1734, según datos de la Dirección Nacional de Arquitectura, y fue consagrada en 1735, según un documento que se conserva en la sacristía «el 7 de octubre por el Obispo de Asunción, Fray José Palos».
Pero la expulsión de los Jesuitas no afectó a su legado ni a su templo y tras la Revolución de Mayo fue utilizado para realizar cabildos abiertos.
Si bien es sabido que la primera vez que se conoció el Himno Nacional fue en la casa de Mariquita Sánchez de Thompson, sobre la actual calle Florida, existen registros oficiales de que la primera vez que se tocó en público fue en San Ignacio porque allí Blas Parera era el pianista.
La historia argentina pasó por este templo con todos sus elementos. Hubo momentos dramáticos como los sucesos de 1955, y el casamiento del fututo presidente Nicolás Avellaneda con Carmen Nóbrega Miguens, el 23 de Octubre de 1861, ambos huérfanos de padre por los enfrentamientos contra Juan Manuel de Rosas.